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文章关键词:betway必威平台,拓扑稳定性

  哥本哈根大学的科学家发现了某些类型的蛋白质如何稳定受损的DNA,从而保持DNA的功能和完整性。研究小组说,这一新发现还解释了为什么某些蛋白质先天或后天缺陷的人不能保持其DNA稳定并发展出诸如癌症等疾病。

  具体地说,来自哥本哈根大学的诺和诺德基金会蛋白质研究中心(NNFCPR)的研究人员发现了某些蛋白质如何协调受损DNA的修复,以确保其世代稳定,并防止对相邻未受损DNA的附带损害。他们的研究(“ 染色质拓扑的稳定化保护基因组完整性 ”)已发表在科学杂志《自然》上。

  为了保护DNA双链断裂(DSB)的基因组完整性,哺乳动物细胞动员邻近的染色质来保护DNA末端免受过度切除,这可能破坏修复保真度并损害健康染色体。这种基因组监视形式由53BP1精心策划,其在DSB处的积累触发了RIF1和shieldin-CST-POL复合物的顺序募集。研究人员写道,尚不清楚该途径如何反映和影响三维核架构。

  “在这里,我们使用超分辨率显微镜显示53BP1和RIF1形成了一个自治的功能模块,betway必威下载该模块可以稳定DNA断裂位点的三维染色质拓扑。此过程是由53BP1在紧密染色质的区域(与拓扑关联域(TAD)序列共定位)的积累开始的,然后将RIF1募集到这些域之间的边界。53BP1和RIF1的交替分布将单个DBS站点上几个相邻的TAD大小的结构稳定为有序的圆形排列。betway必威下载耗尽53BP1或RIF1(而不是保护蛋白)会破坏这种排列方式,并导致DSB侧染染色质失活,染色质间空间减少,DNA修复蛋白异常扩散以及DNA末端超切除。

  相似的拓扑扭曲是由黏附蛋白的消耗引起的,这表明DNA断裂后染色质结构的维持涉及塑造三维核组织的基本机制。由于DSB侧链染色质的拓扑稳定性独立于DNA修复,我们建议,除了提供结构支架以保护DNA末端免遭异常加工之外,53BP1和RIF1还可以保护基因位点的表观遗传完整性,该位点被DNA断裂破坏。

  简而言之,两种称为53BP1和RIF1的蛋白质结合在一起,在断裂的DNA链周围构建了一个三维“支架”。然后,该支架局部浓缩了特殊的修复蛋白,这些蛋白供不应求,而无误地修复DNA至关重要。

  “这是一个独特的发现。了解人体的自然防御机制使我们能够更好地了解某些蛋白质如何交流和网络修复受损的DNA。“这为更好地设计DNA损伤如何导致疾病以及设计药物以改善对不稳定DNA的患者的治疗提供了机会。” NNFCPR的中心主任兼教授Jiri Lukas博士说。

  这项研究使用了高度先进的超分辨率显微镜。这项技术使研究人员能够放大活细胞并可视化大约是头发宽度的千分之一的物体,并跟踪保护性蛋白质支架如何在DNA断裂周围组装和生长。

  细胞的显微镜检查(以蓝色分隔)。红色斑块是由蛋白质稳定的DNA损伤区域。

  “这可以比作在断腿上抹灰泥;它可以稳定骨折并防止损伤加重,甚至无法愈合。” NNFCPR的博士后Fena Ochs博士说。

  那么,为什么这个发现如此新颖?先前的假设是蛋白质(例如53BP1和RIF1)仅在DNA断裂的最邻近区域起作用。但是,借助超分辨率显微镜,科学家们能够看到对断裂的DNA进行无错误的修复需要更大的结构。

  Ochs说:“粗略地说,蛋白质支架和DNA断裂的比例之差相当于一个篮球和一个笨蛋。”

  据研究人员称,支持蛋白支架比骨折要大得多的事实表明,细胞不仅稳定DNA伤口,而且还稳定周围环境非常重要。这样可以保留受损部位及其附近的完整性,并增加了吸引高度专业化的“工人”进入牢房进行实际维修的可能性。

  NNFCPR的研究人员最近还从所谓的shieldin网络中获得了这些蛋白质。

  基础研究(例如新研究)最显着的好处之一是,它为科学家提供了分子工具,以模拟并因此更好地了解实际疾病发展过程中发生的状况。当科学家阻止细胞在断裂的DNA周围建立蛋白质支架时,他们观察到相邻染色体的大部分迅速分裂。这导致了DNA受损的细胞开始进行自我修复的替代尝试,但是这种策略通常是徒劳的,并加剧了遗传物质的破坏。

  根据研究人员的说法,这可以解释为什么缺乏支架蛋白的人容易患不稳定DNA引起的疾病。

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